Ein etwas älterer Bericht

[Mr.Baclo]

19.04.2010
Unbekannte Proteinbausteine der GABA-B-Rezeptoren identifiziert

Forscher der Universität Basel und der Universität Freiburg im Breisgau haben lange gesuchte Bausteine eines der wichtigsten Neurotransmitter-Rezeptoren des zentralen Nervensystems entdeckt. Die Forschungsergebnisse wurden von der renommierten Wissenschaftszeitschrift «Nature» online veröffentlicht.


Bisher wurde angenommen, dass GABA-B-Rezeptoren ein Heterodimer aus zwei Untereinheiten (rot und orange) bilden. Die neuen Befunde zeigen, dass die bekannten Untereinheiten ein Tetramer bilden, das wiederum mit zwei Tetrameren der neu identifizierten KCTD-Proteine (grün, nur ein KCTD-Tetramer ist sichtbar) assoziert ist. Verschiedene KCTD-Proteine beeinflussen die Aktivierung von Effektorproteinen (G-Proteine, blau) und die pharmakologischen Eigenschaften des Rezeptorkomplexes in unterschiedlicher Weise.
Den Forschern um Prof. Bernhard Bettler (Universität Basel) und Prof. Bernd Fakler (Universität Freiburg) ist es gelungen, die Zusammensetzung von GABA-B-Rezeptoren des Gehirns umfassend zu analysieren. Dabei haben sie vier Mitglieder einer bislang uncharakterisierten Genfamilie, der sogenannten KCTD-Proteine, als neue Bestandteile der GABA-B-Rezeptorkomplexe identifiziert.

Wie die Forscher zeigen konnten, bestimmen die KCTD-Proteine sowohl die pharmakologischen als auch die biophysikalischen Eigenschaften der GABA-B-Rezeptoren. Unter anderem erklären die neu identifizierten Proteine, warum bereits bekannte Untereinheiten die Eigenschaften der Hirnrezeptoren nicht reproduzieren konnten.

Wichtige Neurotransmitter
GABA-Rezeptoren (Gamma-amino-Buttersäure) sind die wichtigsten hemmenden Neurotransmitter-Rezeptoren des zentralen Nervensystems. Sie verhindern, dass Nervenzellen zu stark aktiviert werden, was zu neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen wie Krampfanfällen, Depressionen oder Angstzuständen führen kann.

Bekannt sind zwei unterschiedliche Rezeptortypen: Die GABA-A-Rezeptoren sind für die schnelle Hemmung im Gehirn verantwortlich und Angriffspunkt wichtiger Medikamente wie zum Beispiel Valium (Diazepam). Die GABA-B-Rezeptoren sind für eine länger andauernde Hemmung der Nervenzellen wichtig. Medikamente, die GABA-B-Rezeptoren aktivieren, werden zur Behandlung der Spastik bei Rückenmarksverletzungen und Multipler Sklerose sowie bei Narkolepsie und Suchterkrankungen eingesetzt.

Die jetzt in «Nature» veröffentlichten Erkenntnisse könnten von grossem therapeutischem Nutzen sein, da die neuen Untereinheiten Rezeptortypen mit unterschiedlicher Signalübertragung und pharmakologischen Eigenschaften generieren. Damit sollte es möglich werden, Medikamente zu entwickeln, die einen bestimmten Rezeptorsubtyp selektiv beeinflussen. Von solchen Medikamenten erhoffen sich die Forscher sowohl weniger Nebenwirkungen als auch neue therapeutische Anwendungsmöglichkeiten.

Bedeutung für die Entwicklung von Arzneistoffen
Neben diesen speziellen Anwendungen ist die Arbeit der Basler und Freiburger Physiologen für die Pharmaindustrie noch aus einem weiteren Grund von grossem Interesse. GABA-B-Rezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), der grössten und vielseitigsten Gruppe von Membranrezeptoren. In der Medizin nehmen GPCR eine Schlüsselposition ein: Etwa 60% aller verschreibungspflichtigen Medikamente wirken auf diese Rezeptoren. Die Entdeckung, dass GPCR komplexer aufgebaut sind und zusätzlich zu den Rezeptorproteinen noch weitere spezifische Untereinheiten enthalten, die deren Signaltransduktion entscheidend beeinflussen, könnte die Anzahl unterschiedlicher GPCR und damit möglicher Zielproteine für Arzneimittel sprunghaft ansteigen lassen.

Originalbeitrag
Jochen Schwenk, Michaela Metz, Gerd Zolles, Rostislav Turecek, Thorsten Fritzius, Wolfgang Bildl, Etsuko Tarusawa, Akos Kulik, Andreas Unger, Klara Ivankova, Riad Seddik, Jim Y. Tiao, Mathieu Rajalu, Johana Trojanova, Volker Rohde, Martin Gassmann, Uwe Schulte, Bernd Fakler & Bernhard Bettler
Native GABA-B receptors are heteromultimers with a family of auxiliary subunits
Nature, advance online publication, 18 April 2010 | doi: 10.1038/nature08964

Quelle:
http://www.unibasel.ch/index.cfm?uuid=0 ... _lang_id=2